百病起于牙龈

本文译自:New Scientist | 10 August 2019



得病莫怪生活方式,细菌才是真凶

疾病真凶

几十年来,健康专家一直教导我们坏习惯让人易生病,令“生活方式疾病”激增。生活方式疾病往往随着我们逐渐变老而出现,包括心脏病、阿尔茨海默病(即俗称的老年痴呆)、2型糖尿病和一些癌症,占全世界死因的70%,在英国,这一比例高达惊人的90%。



《中国居民营养与慢性病状况报告(2015年)》显示,中国慢病死亡占总死亡86.6%。

太多的红肉、太少的水果和蔬菜、吸烟、酗酒、肥胖和缺乏锻炼,这些似乎都导致患上以上这些疾病的风险,而得上其中任何一种疾病都有可能导致再得上其他疾病。但是没有人真正知道为何会这样,而且我们还没有找出其中任何一种疾病的原因。阿尔茨海默病现在是英国最大的杀手之一,然而,针对它的药物一再失败,关于它的起源的主要假设在今年破灭了。人们普遍把心脏病归咎于高胆固醇,事实却是大多数心脏病患者胆固醇并不高。

我们只知道这些疾病的症状通常在人到晚年时才开始出现,随着人类越来越长寿,这些疾病的发生率也在飙涨。它们都会用炎症来对付我们,而发炎是我们的免疫系统用来杀死人体入侵者的。另外,医学告诉我们,这些疾病不传染,那将它们归因于坏习惯或倒霉的基因,而非细菌。这样真的好吗?

不见得。在一种又一种疾病中,我们都发现,细菌正秘密地参与其中,侵入人体器官,收买免疫系统来提高自身的存活率,并让我们的身体零零碎碎地出故障。这意味着我们最终可能仅仅通过搞定细菌来战胜心脏病或阿尔茨海默病。

直到现在,我们还完全没有搞清楚细菌是如何让我们患病的,这是因为它们悄悄地进村,打枪的不要,能够很长时间保持休眠状态,或隐身于细胞内部。这使得它们难以培养,更不用说达到确定细菌与疾病直接因果关系的黄金标准。但DNA测序显示,在我们从未想到会有细菌的地方发现了细菌,并导致炎症,并与前述疾病中的炎症如出一辙。

这些新发现与已知的知识截然相反,而且出现在许多疾病中,每一种疾病都有自己独立的研究群体,因此对所有这些的认识才刚刚开始进入主流(见第46页)。可以预见的是,正如任何范式转变一样,这些新认识获得接受也面临阻力。

但是,这些新认识让有一些沮丧的研究人员谨慎乐观,他们数年研究老年病,为确定病因,屡战屡败,当然也无法找到真正有效的治疗方法。现在,现状有望改变。

元凶是导致牙龈病的细菌,它们疑似导致的疾病最为广泛。牙龈病是最常见的老年病——事实上,它甚至堪称是人类最普遍的疾病。在美国,42%的30岁以上的人患有牙龈病,在65岁以上人群中,这一比例升至60%,在德国,这一比例为88%。



根据第四次全国口腔健康流行病学调查,中国牙龈出血比例为87.4%。

令人惊讶的是,牙龈病患者患上老年病——从类风湿关节炎到帕金森——的风险更大、病情更严重,或者两者兼而有之。有可能,牙龈病和其他疾病有共同的幕后黑手。但是,越来越多的证据表明,牙龈病和其他疾病有直接关系:导致牙龈病的细菌协助其他疾病发生。

间接证据确凿无疑。在美国,联邦医疗补助基金在有些州涵盖牙科费用,包括与预防或治疗牙龈疾病,但是在这些州,报销过牙科费用的人在心脏病、糖尿病、中风和癌症等方面报销的费用比其他州看过牙科的人在这些疾病方面报销的费用要低,少支出的比例在31%到67%之间。私营保险公司业也报道了类似的规律。

但是,导致牙龈病的细菌是如何在各种疾病中发挥作用的?要回答这个问题,我们必须看看它们是如何使我们的免疫系统调转枪口反而伤害我们自身的。

我们的口腔里有超过1000种细菌,构成一个稳定的群落,潜在的坏分子被周围的“和平”细菌所遏制。在身体的其他地方,包括皮肤或肠道内壁,细菌群落生活在连绵一片的细胞上,最外层细胞不断脱落,随之清除掉入侵的细菌。但是,我们的牙齿没有脱落层。牙齿上的细菌生活在坚硬的表面上,这表面穿过细胞的外保护层。



牙齿上的细菌是很多疾病的罪魁祸首

当你牙齿上的牙菌斑不断堆积,逐渐硬化,延伸发展到牙龈之下,就会引发炎症:免疫细胞蜂拥而来,破坏微生物和已受感染的细胞(见图45页)。如果这种情况持续太久,牙龈和牙齿之间就会形成一个缺氧的牙周袋,很便于一些细菌在其中繁殖,特别是牙龈卟啉单胞菌,藏得很隐蔽,破坏稳定的细菌群落,延长炎症。

这似乎是一件奇怪的事情。大多数病原体试图阻止或避免炎症,炎症通常会杀死病原体,然后消退。从我们三四十岁开始,炎症逐渐不再完全消退,逐渐成为与老年病相关的慢性炎症。没人知道为什么会这样。

牙龈卟啉单胞菌可能就是这样一种病原体。它会产生某些种类的分子,使部分炎症过程停止,但对另外一些炎症过程开绿灯,这样便使炎症减弱但持续不退。由此产生的弱炎症不会完全摧毁细菌,但在不断尝试摧毁细菌的过程中杀死我们身体的正常细胞,其遗体成为牙龈卟啉单胞菌的美食,与大多数细菌不同,牙龈卟啉单胞菌需要吃蛋白质。



牙龈卟啉单胞菌突破了免疫系统的攻击,引起炎症。

免疫系统误伤正常细胞还释放出细菌所需要的铁,正常情况下,铁是被锁住的。这些细菌与宿主的免疫反应斗智斗勇,提高了自身的生存机会。



转蛋白可以与铁结合,并将之转运到细胞内贮藏起来。图源:杏林小草

控制牙龈

最终,受感染的牙齿脱落,但是牙龈卟啉单胞菌早已进入血液。细菌进入血液,我们的免疫系统会产生抗体,给予攻击,保护我们免受细菌的侵害。但是牙龈卟啉单胞菌却受到抗体的夹道欢迎。事实上,有针对牙龈卟啉单胞菌抗体的人比没有此种抗体的人更有可能在10年内死亡,更有可能得风湿性关节炎、心脏病或中风。

这可能是因为牙龈卟啉单胞菌一旦进入血液,就改变其表面蛋白,以藏身于免疫系统的重要成员白细胞内部。牙龈卟啉单胞菌也会进入动脉内皮细胞。它潜伏在这些地方休眠起来,躲避抗生素和免疫防御系统的攻击,偶尔会醒来,侵入新的细胞。然而,处于休眠状态的牙龈卟啉单胞菌并不是无所作为,而是会继续激活或阻断各种免疫信号,甚至改变血细胞的基因表达,使其跑到炎症其他部位,调虎离山之后,细菌就跳出潜伏地,补充给养。

牙龈病使人更易患上糖尿病和阿尔茨海默病等疾病的一个解释是,牙龈病会增加你全身的“炎症负荷”。但是牙龈卟啉单胞菌也会亲自出马冲锋陷阵:这种细菌已经在小鼠的大脑、主动脉、心脏、肝脏、脾脏、肾脏、关节和胰腺发炎的组织中检测到,在人类的很多器官和组织中也检测到。

牙龈卟啉单胞菌的巅峰表现是成为阿尔茨海默病的病因之一。阿尔茨海默病占痴呆症病例的三分之二以上,目前是全球第五大死因。长期以来,人们将其归咎于大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。但这一假说让人觉得站不住脚:痴呆症患者可以没有这两种蛋白质的沉积,而有这两种蛋白质的沉积的人也可能不得痴呆症,最糟糕的是,减少这两种蛋白质沉积的治疗方法,都无法改善症状。



传统观点认为,阿尔茨海默病的病因是大脑中淀粉样蛋白和tau蛋白的沉积。但这一假说可能站不住脚。

今年1月,来自8所大学和旧金山生物制药公司Cortexyme的研究小组发现,99%的阿尔茨海默病患者的大脑样本中都发现有牙龈蛋白酶,这是一种蛋白质消化酶,仅由牙龈卟啉单胞菌产生,其含量水平与阿尔茨海默病的严重程度相对应。他们还在脊髓液中发现了这种细菌。让小鼠感染这种细菌会产生阿尔茨海默病的症状,而阻断牙龈蛋白酶则会逆转症状。

此外,没有患上阿尔茨海默病的人的大脑样本中有一半也发现有牙龈蛋白酶,但含量较低。正如你可以想到的,牙龈蛋白酶对大脑的伤害累积20年之后,症状才开始出现,牙龈卟啉单胞菌就是这样导致阿尔茨海默病的。阿尔茨海默病症状是患者一生累积够牙龈蛋白酶的结果。

尽管如此,痴呆症研究人员仍然质疑,阿尔茨海默病如果仅仅是细菌导致的,如何解释该病的遗传倾向性。这个质疑可以这样解释。遗传风险最高的人会产生一种特殊形式的免疫蛋白,叫做ApoE,它会在阿尔茨海默病发作过程中被破坏。去年,瑞典的研究人员发现,ApoE比其他形式的免疫蛋白更易被牙龈蛋白酶破坏。

牙龈卟啉单胞菌还可能会伤害我们的心,就是字面意义上的伤害我们的心。越来越多的证据表明,动脉粥样硬化与牙龈卟啉单胞菌之间存在因果关系。研究人员在动脉壁上的脂肪沉积物中发现了牙龈卟啉单胞菌,这些脂肪沉积物会导致血栓,当血栓堵塞心脏或大脑的血管时,就会导致心脏病和中风。



口腔卫生与心脏病密切相关

这种细菌会引发动脉内膜的分子变化,变化方式正是动脉粥样硬化的典型特征。研究还发现,牙龈卟啉单胞菌能产生引发动脉粥样硬化的疑似元凶脂蛋白,能在猪身上引起动脉粥样硬化,对动脉的影响与高脂肪饮食非常相像。研究人员还从小鼠已经发生粥样硬化的主动脉中培养出了活的牙龈卟啉单胞菌。研究人员认为,牙龈卟啉单胞菌导致动脉硬化实锤了。

美国心脏协会同意牙龈病是心血管疾病的一个独立风险因素,但不认为前者是后者的病因。美国心脏协会认为,虽然治疗牙龈疾病可以改善动脉硬化,但没有研究证明这可以减少心脏病发作或中风。Cortexyme公司的研究人员认为,这可能是因为,虽然治疗牙龈疾病可以通过减轻炎症来软化动脉,但并没有清除血管中已经存在的牙龈卟啉单胞菌。要证实牙龈病与心血管疾病之间的关系需要做临床试验,但这样的试验既昂贵又困难,尤其是在细菌假说还处于早期阶段的情况下。

牙龈病与2型糖尿病之间的关系较为明显。2型糖尿病患者胰岛素敏感度太低,最终无法产生足够的胰岛素来控制血糖。它目前是一种流行病,被归咎于人们的生活方式。



糖尿病与牙龈病冤冤相报

糖尿病会加重牙龈病,因为高血糖会损害免疫细胞。但是牙龈疾病也会加重糖尿病,根据美国牙周病学会的研究,治疗牙龈病和在糖尿病患者的治疗方案中加药的效果是一样的。目前糖尿病学术组织推荐的糖尿病治疗方案中包括治疗牙龈病,但没有一个学术组织将牙龈病列为风险因子。与前文讲的一些病一样,有证据表明牙龈卟啉单胞菌不仅通过增加身体的炎症负荷来加重糖尿病,而且还可能直接作用于肝脏和胰腺来降低人体胰岛素敏感性。

对于复杂的疾病,证实直接病因是非常困难的。给小鼠灌一嘴牙龈卟啉单胞菌,小鼠会患上牙龈疾病,还有糖尿病、类风湿关节炎、动脉粥样硬化、脂肪肝和类似阿尔茨海默病的症状。牙龈病会使人更容易患上其他疾病,牙龈卟啉单胞菌潜伏在受感染的组织中,精确地改变细胞,这些改变是很多疾病的典型特征。

如果这些疾病真的共有一个更直接的病因——牙龈卟啉单胞菌,治疗方法也就呼之欲出了。用抗生素将这种细菌直接干掉,或者接种对抗这种细菌的疫苗,或用药物阻断它的致病过程。

现在我们也能解释生活方式疾病共有同样的坏习惯。喝酒多的人往往有更多的牙龈卟啉单胞菌,更容易患牙龈病。烟草烟雾帮助细菌侵入牙龈细胞。锻炼是已知的唯一降低患阿尔兹海默病风险的方法,它通过抑制炎症和断掉牙龈卟啉单胞菌的营养来改善牙龈病。

其次是饮食。英国曼彻斯特大学的道格拉斯·凯尔认为,我们的血液中含有许多处于休眠状态的细菌,只需要一丢丢游离铁就能唤醒它们并引发疾病。这可能是为什么吃太多的红肉和糖或太少的水果和蔬菜能让人容易患病,这样的饮食都能增加血液中铁的含量。



导致你牙龈生病的细菌,还会导致更多疾病,如阿尔茨海默病、动脉硬化、糖尿病,另外还有风湿性关节炎、帕金森病、肾病、脂肪肝、癌症(食道癌、胃癌、胰腺癌等)、早产

长远战略

官方对于前文所述这些疾病的预防的医疗建议都不包含看牙医,至少目前还没有。医学界应该对牙周病有更充分的认识,并明确确立为风险因子,其中证据最为清楚之一是作为阿尔兹海默病的风险因子。但是世界卫生组织在今年5月份发布的预防阿尔茨海默病的指南中没有提到预防牙龈病。

世界卫生组织牙科主管Benoit Varenne说,没有充分证据表明治疗牙龈病可以降低患阿尔茨海默病的风险,这与心脏病的相关结论如出一辙,尽管心脏病和与阿尔茨海默病二者与牙龈病有类似关联关系。指南却建议避免糖尿病和高血压,尽管很少或根本没有证据表明这能阻止阿尔茨海默病。

南加州大学老年病学教授Margaret Gatz说,也许人们觉得用牙线清洁牙齿有助于大脑健康的想法显得太好笑了。这可能就是为什么这个想法还没有在主流医学中流行起来的部分原因。牙医和临床医生各行其是不一起合作的历史由来已久(译者注:好在中国没有这种情形)。

但它也反映了长期以来的一种信念,即心脏病和其他疾病主要是不良生活方式的结果,而不是细菌造成的。这种观念已经根深蒂固,可能需要几十年才能改变。胃溃疡就是一例,这种病曾被认为是生活压力或胃酸造成的,后来发现是细菌导致的。许多医学专家不愿意抛弃自己追随了几十年的结论,淀粉样蛋白导致阿尔兹海默病,高胆固醇导致心脏病。



胃溃疡曾被认为是生活压力或胃酸造成的,后来发现是细菌导致的。这一发现获得了2005年的诺贝尔奖。

随着世界人口老龄化,要是再蹉跎几十年的时间,这些疾病会拖垮卫生系统和社会,引起卫生危机。我们需要一个新的范式。这就意味着我们要面对一种可能性,那就是,老年病可能要由细菌来背锅。

标签: none

添加新评论

captcha
请输入验证码